策马扬鞭启新程，科研前沿结硕果。3月4日，国际顶级期刊Nature发表了齐鲁工业大学（山东省科学院）化学与制药学部环境与健康免疫研究室最新研究成果《Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity》，这是在饮食脂质代谢调控T细胞铁死亡与免疫反应研究方面取得的重大突破。王乃琪博士、孙成龙研究员、张浩副研究员为共同第一作者。与校（院）有十余年深入合作的澳大利亚健康与医学科学院院士余迪教授为通讯作者。
该研究首次揭示了饮食中的不饱和脂肪酸构成差异可通过直接重塑T细胞的脂质组成，调控其对铁死亡的抵抗力，进而深刻影响T细胞的稳态、分化及免疫功能，阐明了脂质代谢在驱动T细胞铁死亡中的重要生理功能，为通过靶向脂质代谢（如干预饮食摄入多不饱和脂肪酸（PUFA）/单不饱和脂肪酸（MUFA）比例，或药物性调节脂质代谢）来优化免疫反应，从而增强疫苗与免疫疗法的效力提供了新的策略。
Nature 文章截图
该研究是校（院）化学与制药学部环境与健康免疫研究室、药物代谢与分子成像团队与澳大利亚昆士兰大学、华中科技大学附属同济医院、中科院过程工程研究所、山东大学齐鲁医院、湖北民族大学附属民大医院等国内外科研院所合作完成，是继研究团队在Nature Medicine(2016)、Nature Immunology(2016)、Nature Reviews Rheumatology(2019)、Nature Immunology(2021)等之后发表的又一重大研究成果。
2021年，环境与健康免疫研究室张浩副研究员作为主要作者之一发表于Nature Immunology 的重要研究发现，对体液免疫和疫苗保护起到核心支持作用的滤泡辅助性T细胞（TFH细胞）因旺盛的脂质过氧化而对铁死亡尤为敏感，在小鼠模型和人群队列研究中利用补硒对铁死亡抑制能够放大TFH细胞的功能，从而增强疫苗效力。然而，作为一种受到多种代谢通路调控的程序性死亡方式，T细胞对铁死亡的敏感性和抗性的生理决定因素是什么？这一问题一直悬而未决。
为了探究T细胞铁死亡敏感性的关键生理因素，研究团队发现了鼠粮中不同比例的PUFAs和MUFAs驱动了铁死亡饮食效应差异。低PUFA/MUFA比率饲料喂养可显著增强TFH细胞铁死亡抵抗力，并提升生发中心B细胞及抗体分泌水平。在人源化免疫缺陷小鼠模型中，CAR-T细胞治疗联合低PUFA/MUFA比率喂养，显著降低CAR-T细胞脂质ROS、提高CAR-T细胞的体内存活时间，并将小鼠生存期延长50%以上。这一调控机制在人体中同样存在，人外周血CD4+和CD8+T细胞的铁死亡抵抗性与身体质量指数（BMI）无关，而是与血浆脂质成分中PUFA/MUFA比值呈显著负相关。机制上，T细胞内负责长链脂肪酸活化的关键酶ACSL4偏好性地催化PUFA代谢以增加其在膜脂中的丰度，重塑质膜对脂质过氧化的易感性，最终决定了T细胞面对铁死亡应激时的命运。
该工作得到了国家自然科学基金、山东省泰山学者计划、济南市新高校20条、校（院）科教产融合试点工程重大创新科研专项、校（院）青年卓越人才计划等研究项目的支持。
